Анапластическая карцинома – злокачественная опухоль щитовидной железы, ассоциированная с наихудшим прогнозом и наибольшим риском летальных исходов. Она встречается очень редко – менее 2% среди всех пациентов с раком щитовидной железы. Но она настолько агрессивная, что выживаемость пациентов с анапластической карциномой до недавнего времени составляла в среднем 3 — 5 месяцев. С появлением современных походов в диагностике и лечении пациентов с анапластическим раком открылись новые перспективы и длительность выживания части таких пациентов существенно увеличивается. Раньше эту опухоль в основном диагностировали у пациентов в возрасте более 60 лет, как у мужчин, так и у женщин. Но в последнее время все чаще стали выявлять случаи анапластической карциномы у более молодых пациентов – около 40 лет. Даже выявлен случай этой опухоли у женщины во время беременности.

Причина неизвестна, но зачастую она развивается на месте длительно предсуществующей неагрессивной опухоли — папиллярной, фолликулярной или онкоцитарной карциномы. За счет неизвестного пускового фактора происходит опухолевая трансформация в агрессивную форму рака и начинается бурный рост анапластической карциномы. Если у человека вовремя выявить и вылечить неагрессивную опухоль, это позволит избежать развитие у него агрессивной опухоли. Также, если успеть оказать помощь пациенту непосредственно сразу вначале появления агрессивной опухоли, результаты лечения будут существенно лучше. Анапластическая карцинома характеризуется очень быстрым и инвазивным ростом. Иногда скорость роста опухоли настолько высока, что опухоль может удваиваться в объеме за 72 часа. В силу агрессивного характера роста опухоли, а также ввиду сложности организационных этапов, зачастую пациенты поступают для обследования и лечения уже слишком поздно.

Диагностика

В большинстве случаев анапластическая карцинома выявляется как большое плотное образование на шее, которое становится заметным пациенту, его родственнику или знакомому. Зачастую такие пациенты знают, что у них долгое время отмечались узлы в щитовидной железе, по поводу которых далеко не все пациенты наблюдались у эндокринолога. Пока опухоль не вышла за границы щитовидной железы, она может не вызывать никакого дискомфорта за исключением наличия образования на шее. Но опухоль продолжает расти так быстро, что зачастую уже прорастает насквозь капсулу щитовидной железы и распространяется за ее границы, в том числе в близлежащие ткани и органы. Дальше во многих случаях у пациентов с анапластической карциномой на момент первичной диагностики уже развивается осиплость и/или охриплость голоса вследствие прорастания и разрушения опухолью возвратного гортанного нерва, который проходит по задней поверхности доли щитовидной железы, и отвечает за подвижность голосовой связки. Своим объемом опухоль вначале просто сдавливает окружающие ткани – пищевод, трахею, сосудисто-нервный пучок на шее, и вызывает затруднение при проглатывании воды и/или пищи, затруднение при дыхании, нарушение подвижности мышц гортани. В дальнейшем инвазивный рост опухоли характеризуется прорастанием вышеописанных органов, сосудов и нервов, хрящей гортани, колец трахеи. При обращении пациента в поликлинику с осипшим/охрипшим голосом зачастую ставится диагноз «Острый ларингит». На образование на шее не обращают внимания, или оно принимается за «шейный лимфаденит»- реакцию со стороны лимфатических узлов на фоне воспалительного процесса в ЛОР—органах. При этом пациент не направляется к эндокринологу, не выполняется УЗИ щитовидной железы, или хотя бы пальпаторное исследование щитовидной железы. Терапевт или ЛОР врач назначает консервативную терапию. В ожидании положительного эффекта проходит от одной до нескольких недель. В отсутствии положительной динамики назначается антибактериальная терапия, которая также не приводит к выздоровлению пациента. В связи с дискомфортом на шее может быть ошибочно диагностирован «Подострый тиреоидит». Эдокринолог назначает терапию глюкокортикоидными препаратами. На неправильно назначенное лечение уходит время, так необходимое для своевременной диагностики и начала лечения. Средняя длительность с того момента, когда опухоль становится заметной пациенту, до направления пациента за специализированной помощью, проходит обычно не менее трех месяцев. В связи с таким длительным сроком для данной опухоли за это время у пациента опухоль уже успевает проявить признаки инвазивного роста, захватывая не только щитовидную железу, но и окружающие ее ткани. Нередко на момент первичного обращения пациента в стационар уже имеются отдаленные метастазы, чаще всего в легочную ткань. Таким образом теряется время, когда можно было бы поставить верный диагноз и начать лечение. Ключевым звеном эффективности лечения является время установки диагноза и выбора тактики лечения. Чем быстрее будет поставлен правильный диагноз, тем эффективнее будет лечение и лучше прогноз.

При первичной диагностике в специализированной клинике в случае обращения пациента с подозрением на анапластическую карциному щитовидной железы после уточнения жалоб и анамнеза заболевания проводится ультразвуковое исследование шеи с оценкой характеристик опухоли щитовидной железы, ее локализации, размеров, распространенности и вовлечения соседних органов и сосудов шеи, поражения одной или обеих долей щитовидной железы, оценкой регионарных шейных лимфоузлов на предмет наличия метастазов, их размеров, локализации, одностороннем или двустороннем поражении лимфоузлов шеи.

Сразу должна быть выполнена тонкоигольная биопсия узлов щитовидной железы, подозрительных лимфоузлов шеи со смывом на тиреоглобулин. Также одновременно производится взятие цитологического материала опухоли для определения мутации в гене BRAF V600E; и толстоигольная биопсия опухоли – получают 2-3 столбика опухолевой ткани для последующего гистологического и иммуногистохимического исследований. Такая морфологическая диагностика позволяет либо подтвердить диагноз «Анапластическая карцинома», либо установить другие опухоли на шее – низкодифференцированную карциному щитовидной железы, разные варианты лимфом, опухоли гортани или глотки, метастазы других опухолей на шею (например, метастаз рака легкого).

Результаты тонкоигольной биопсии в КВМТ готовы в течение 1 — 3 часов, анализ на мутацию в гене BRAF V600E – через 6 часов. Гистологическое исследование занимает 1 – 3 дня. Столько же времени уходит на иммуногистохимическое исследование. Таким образом на все морфологические исследования, необходимые для подтверждения или опровержения диагноза «Анапластическая карцинома» чаще всего необходимо от двух до шести дней.

Также параллельно с морфологической диагностикой необходимо сразу же выполнить фибробронхоскопию и фиброгастроскопию, чтобы определить проходимость дыхательных путей и пищевода, подвижность голосовых связок, есть ли прорастание и/или сужение трахеи и пищевода. Также проводится полное обследование – анализы крови на ТТГ, свободный Т3, свободный Т4, кальцитонин, ионизированный кальций и паратгормон, общие и биохимические анализы крови и мочи. Очень важно для оценки объема поражения органов шеи и наличия отдаленных метастазов быстро выполнить компьютерную томографию с внутривенным контрастом шеи, грудной клетки, брюшной полости, головного мозга (при необходимости и малого таза).

Также после подтверждения диагноза «Анапластическая карцинома» и определения мутации BRAF определить наличие PDL-статуса и других генетических мутаций. Это может помочь выбрать более подходящую лекарственную терапию. К сожалению, эти анализы доступны технически, но в силу своей дороговизны выполняются далеко не всегда.

Все перечисленные выше исследования рекомендуется выполнять в одной клинике, как для удобства пациента, так и для оперативности получения и оценки результатов исследований. Клиника должна специализироваться на диагностике и лечении пациентов такого профиля.

Все пациенты с анапластической карциномой имеют IV стадию. IVA – опухоль только в щитовидной железе. IVB – опухоль только на шее – т.е. уже с метастазами в лимфоузлах шеи. IVC – опухоль в щитовидной железе и наличие отдаленных метастазов (легкие, кости, ГМ, надпочечники и другие органы).

Лечение

Пациентов с анапластической карциномой сложно лечить, так как эта опухоль отличается агрессивным ростом и быстро распространяется на шее и дает отдаленные метастазы. В последнее время разработана таргетная терапия, которая открыла новую эру возможностей в лечении части пациентов с анапластической карциномой.

На первом этапе необходимо определить резектабельность опухоли на шее. Если у пациента опухоль ограничена только тканью щитовидной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы или без них, без вовлечения окружающих тканей, пациент признается операбельным и проводится хирургическое лечение. Таких пациентов крайне мало в связи с несвоевременной диагностикой. Хирургическое лечение в изолированном виде редко дает хороший результат. Зачастую необходимо закреплять эффект при помощи лучевой терапии и/или лекарственной терапии (таргетная/химиотерапия/иммунотерапия).

Большей частью на момент обращения пациента с анапластическим раком в специализированную клинику уже имеется местно широко распространенный опухолевой процесс с отдаленными метастазами, опухоль успевает инвазировать окружающие щитовидную железу ткани — мышцы, жировую клетчатку, крупные сосуды, трахею и пищевод, и дать отдаленные метастазы. В центре опухолевого конгломерата нередко уже происходит распад тканей, и центр опухоли заполнен некротическими массами. Пациенты с обширной опухолевой инвазией в окружающие ткани (имеющие нечеткие контуры, с признаками инвазии в короткие мышцы шеи, трахею, пищевод, жировую клетчатку, крупные сосуды) на данном этапе признаются нерезектабельными. В таких случаях необходимо подготовить пациента к хирургическому лечению при помощи лекарственной терапии (таргетная терапия или химиотерапия) с целью изменения характеристики опухоли, чтобы достичь резектабельности опухоли (в пределах здоровых тканей, то есть резекция на уровне R0 или R2, но ни в коем случае R2). Так, чаще таргетная терапия и гораздо реже химиотерапия, позволяет дождаться «хирургического окна». «Хирургическое окно» — это промежуток времени, когда опухоль уплотнилась, существенно уменьшилась, стала иметь более четкие и отграниченные от окружающих тканей контуры, то есть при пересмотре стала резектабельной (что оценивается при помощи контрольной компьютерной томографии шеи и грудной клетки с внутривенным контрастом). Наибольшие шансы достигнуть «хирургическое окно», т.е. трансформировать опухоль из нерезектабельной в резектабельную удается у пациентов при помощи таргетной терапии. Однако не у всех пациентов с анапластической карциномой возможно ее применение.

Выбор терапии зависит в первую очередь от наличия/отсутствия мутации в гене BRAF V600E. Считается удачей, если у пациента выявляется данная мутация. Она встречается примерно в трети всех случаев. Так как назначаемая в этом случае разработанная новая таргетная терапия у подавляющего большинства пациентов оказывает хороший эффект. При отсутствии мутации в гене BRAF V600E важно иметь информацию о статусе PDL и других генетических мутациях для правильного подбора других видов лекарственной терапии — химиотерапии и иммунотерапии. Также большое значение для выбора терапии имеет отсутствие или наличие отдаленных метастазов.

На подготовку пациента с анапластической карциномой к оперативному этапу лечения обычно уходит 2 — 3 месяца. Пропустить «хирургическое окно» нельзя, т.к. через несколько месяцев от начала таргетной терапии произойдет ускользание от действия таргета на опухоль, и опухоль возобновит бурный рост. После хирургического этапа лечения необходимо продолжить таргетную терапию в течение длительного периода. Таргетная терапия относится к очень дорогостоящему лечению. Один курс такой терапии (28 дней) обходится около 400 тысяч рублей. После оперативного лечения нередко показана лучевая терапия, иногда в сочетании с таргетной терапией (или химиотерапией).

Лечение радиоактивным йодом (которое используется для лечения высокодифференцированных карцином щитовидной железы – папиллярной, фолликулярной) — неэффективно в отношении анапластической карциномы.

Лучевая терапия действует на первичный очаг – она может разрушить опухоль или затормозить ее рост. Химиотерапия дополняет лучевую терапию, делает опухоль более чувствительной к лучевой терапии.

Радикальные операции с резекцией гортани, трахеи и пищевода не рекомендуются ввиду плохого прогноза при анапластической карциноме. В ряде случаев нужно проводить паллиативное лечение: трахеостомия, гастростомия, обезболивание.

Таким образом таргетная терапия в случае ее возможного применения эффективна у многих пациентов, что позволило изменить прогноз в плане улучшения выживаемости таких пациентов. Но, к сожалению, применима таргетная терапия далеко не во всех случаях. При отсутствии мутации в гене BRAF V600E необходимо искать не менее эффективные лекарственные препараты для улучшения результатов лечения таких пациентов.

Также крайне важно проведение быстрой и своевременной диагностики пациентов с подозрением на анапластическую карциному, наискорейшее направление таких пациентов в специализированный центр.